Farmaci antitumorali non approvati dall’UE, così 16 ospedali italiani curavano il cancro ai bambini
Lo hanno scoperto il Bureau of Investigative Journalism (TBIJ) e il quotidiano online POLITICO. Sotto i riflettori l’utilizzo del marchio Celginaseun farmaco antitumorale a basso costo che si è dimostrato scadente. Tra i centri coinvolti l’Istituto Nazionale Tumori di Milano e il San Camillo Forlanini di Roma. A permettere l’uso di questi medicinali e la diffusione degli stessi nei 16 ospedali italiani, sarebbero state proprio le falle del nostro sistema sanitario.
Le lacune nelle normative nazionali e dell'UE sui medicinali hanno consentito agli ospedali italiani di richiedere legalmente spedizioni di Celginase, un farmaco antitumorale a basso costo che si è dimostrato scadente, anche quando erano disponibili alternative migliori.
Né l'autorità italiana di regolamentazione dei farmaci né il ministero della salute del paese sono responsabili del controllo della qualità, dell'efficacia o della sicurezza di questo farmaco prima di consentirlo negli ospedali italiani. Né rientra nel mandato dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA).
Eppure, centinaia di fiale del farmaco sono arrivate dall'India negli ultimi sette anni. Non è noto quanti malati di cancro possano aver avuto effetti collaterali negativi o minori possibilità di remissione. Molte fiale si trovano ancora oggi sugli scaffali degli ospedali.
Celginase è un marchio di asparaginasi, un farmaco usato per trattare la leucemia linfoblastica acuta, la forma più comune di cancro infantile. Celginase è prodotto e approvato in India e costa una piccola frazione del prezzo del marchio "gold standard": appena 13 euro a fiala rispetto a circa 2.500 euro. Studi accademici pubblicati hanno rilevato che non soddisfa gli standard minimi di produzione o raggiunge costantemente la soglia di attività clinica per il trattamento del cancro.
A gennaio, TBIJ e il sito americano di notizie sulla salute STAT hanno rivelato che marchi di asparaginasi di scarsa qualità, tra cui Celginase, sono stati spediti in più di 90 paesi dal 2016, mettendo a rischio circa 70.000 bambini in tutto il mondo.
Lotta per la sopravvivenza
Nel 2018, un'apparente carenza a livello nazionale di Oncaspar, l'asparaginasi "gold standard", ha portato i bambini in Italia a ricevere un altro marchio, Aspatero, che in seguito è stato ritenuto scadente. L'ospedale interessato ha affermato che la sua richiesta di importazione di Aspatero è stata autorizzata dall'autorità italiana di regolamentazione dei farmaci e che non farlo avrebbe "ridotto le possibilità di guarigione dei bambini". Il regolatore della droga ha confermato di aver autorizzato l'importazione.
Ma TBIJ e POLITICO hanno confermato che Celginase è stato acquistato dagli ospedali italiani anche quando il prodotto gold standard era disponibile, in alcuni casi solo quest'anno. Ulteriori registrazioni mostrano che Celginase è stato importato anche da sette dipartimenti sanitari regionali italiani, suggerendo che il numero effettivo di ospedali che utilizzano il farmaco potrebbe essere molto più alto.
La documentazione del consenso informato non specifica la marca del farmaco che verrà somministrato ai pazienti né i paesi in cui è approvato. I pazienti vengono lasciati all'oscuro.
Esistono diversi tipi di asparaginasi. L'asparaginasi "nativa" è prodotta da Escherichia coli (E. coli). Trasformare questo batterio in medicina è complicato e anche l'asparaginasi di buona qualità può causare effetti collaterali, comprese gravi reazioni allergiche.
Per questo motivo, i medici preferiscono utilizzare versioni modificate dell'asparaginasi. Questi hanno meno probabilità di causare reazioni allergiche ma sono molto più costosi in anticipo.
Sebbene Celginase e Oncaspar siano entrambi asparaginasi, sono diversi: Celginase è nativo, Oncaspar è modificato. Oncaspar è stato approvato per l'uso in Europa dal 2016 ed è il marchio di asparaginasi raccomandato come trattamento di prima scelta per la leucemia linfoblastica acuta.
In Italia, se un farmaco è in carenza, medici e farmacisti possono chiedere all'autorità italiana di regolamentazione dei farmaci di autorizzare l'importazione dello stesso farmaco da un altro paese.
Una legge diversa consente l'importazione di un farmaco che non è approvato nell'UE ma si trova in altre parti del mondo, come Celginase, per un singolo paziente nominato se un medico ritiene che non sia "disponibile alcuna valida terapia alternativa". Poiché Celginase e Oncaspar non sono esattamente equivalenti, i medici hanno potuto richiedere l'importazione di Celginase anche se Oncaspar è disponibile.
Fondamentalmente, questo processo aggira l'autorità di regolamentazione della droga del paese. In Italia l'autorizzazione viene invece rilasciata dall'agenzia delle dogane del ministero della Salute, che è tenuta solo a verificare che la pratica sia stata correttamente compilata dall'ospedale e che il farmaco in arrivo sia quello richiesto.
Non è richiesto dalla legge controllare la qualità dei farmaci importati né chiedere dati alle autorità di regolamentazione estere che li hanno approvati.
La responsabilità di questi farmaci è invece del singolo medico che li richiede. L'Agenzia italiana di regolazione del farmaco ha affermato che i medici dovrebbero avvalersi di intermediari di importazione qualificati e affidabili che possano garantire la qualità e la sicurezza del farmaco, in particolare con i fornitori nei paesi extra UE, e che i medici dovrebbero ottenere il consenso informato fornendo al paziente informazioni complete, trasparenti e informazioni esaustive sul farmaco.
Attraverso richieste di libertà di informazione all'agenzia delle dogane italiane del ministero della salute, TBIJ e POLITICO hanno rilevato che almeno 16 ospedali, tra cui l'Istituto Nazionale Tumori di Milano e il San Camillo Forlanini di Roma, hanno importato nel Paese centinaia di fiale di Celginase nell'arco di un periodo di sette anni. (L'Istituto Nazionale Tumori ha affermato che la carenza richiedeva loro di procurarsi Celginase. Ha aggiunto che i pazienti che hanno ricevuto il farmaco stanno rispondendo ad esso o sono in remissione e che l'autorità italiana di regolamentazione dei farmaci non ha mai fornito informazioni che dimostrino che Celginase potrebbe essere dannoso. San Camillo Forlanini non ha risposto a una richiesta di commento.)
Attilio Guarini, un medico che cura i pazienti con leucemia linfoblastica acuta presso il Policlinico di Bari, afferma che non esiste una guida clinica che raccomandi ai medici di rivolgersi a un'asparaginasi nativa - come Celginase - se Oncaspar è disponibile.
L'autorità italiana di regolamentazione dei farmaci ha dichiarato a TBIJ di negare ogni responsabilità per "l'efficacia e la sicurezza" dei medicinali importati da paesi extra UE che non sono autorizzati in conformità con i regolamenti dell'UE.
Anche l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) non ha alcun potere sulle importazioni di farmaci non approvati da paesi terzi, secondo il suo ex capo Guido Rasi.
La maggior parte del Celginase importato in Italia dall'India proveniva dalla Svizzera. L'agenzia doganale svizzera ha dichiarato di non disporre di dati specifici sui prodotti che abbiamo chiesto. Non sapeva se l'asparaginasi indiana importata attraverso la Svizzera potesse essere andata in altri paesi dell'UE oltre all'Italia, ma resta inteso che la celginase non è stata utilizzata negli ospedali svizzeri.
La scappatoia dell'UE
In determinate situazioni, come la carenza di farmaci, è fondamentale che i paesi europei possano importare medicinali che potrebbero non essere approvati nell'UE.
Nel 2001, l'UE ha pubblicato una nuova legislazione a livello di blocco che consente di escludere i medicinali che "soddisfano esigenze speciali" dalle norme europee standard in materia di qualità, sicurezza, efficacia e produzione. Ma solo a condizioni rigorose.
Eventuali medicinali di questo tipo (che possono includere quelli non approvati nell'UE) devono essere formulati secondo le specifiche di un operatore sanitario autorizzato - come un medico o un farmacista - e somministrati a un singolo paziente sotto la "responsabilità personale diretta" di questo lavoratore. .
Ogni paese ha incorporato questo nella propria legislazione nazionale in modi diversi.
In Italia, il medico prescrittore deve giustificare l'uso eccezionale, che viene poi controllato dall'agenzia delle dogane del ministero della Salute. In Spagna, l'ospedale o il dipartimento sanitario devono richiedere all'autorità di regolamentazione l'accesso al farmaco senza licenza. In Irlanda, il medico rilascia la ricetta e il grossista o il produttore è tenuto a notificare l'importazione al regolatore.
E mentre il diritto dell'UE doveva essere applicato ai singoli pazienti, in pratica non è sempre così. In Germania e in Italia, ad esempio, sono previste disposizioni per ordini sufficientemente grandi da rifornire temporaneamente una farmacia ospedaliera. In Irlanda, la legge è stata utilizzata così ampiamente che nel 2020 oltre 1,5 milioni di confezioni delle 50 droghe più popolari sono state introdotte nel paese secondo le regole.
"Se i prodotti per la vendita commerciale entrano regolarmente nell'UE come medicinali senza licenza e sono stati forniti in base al regime del paziente nominato [...], allora questo è un problema", afferma Grant Castle, partner dello studio legale Covington.
Ha detto che queste regole consentono ai pazienti di accedere ai medicinali dove c'è un bisogno medico in buona fede e non sono "una base adatta" per importare medicinali per altri motivi. "Se sta accadendo, è una scappatoia."
Sebbene spetti agli Stati membri mettere in atto regole per la fornitura a pazienti nominati di medicinali senza licenza, ha aggiunto Castle, le norme nazionali "generalmente non forniscono le stesse garanzie".
Gilles Vassal, oncologo pediatrico e membro del consiglio della Società europea di oncologia pediatrica, è d'accordo. Nell'affrontare le carenze importando medicinali non autorizzati nell'UE, chiede: "Quali sono le misure istituite a livello [nazionale] per controllare la qualità dei medicinali che stanno importando?"
L'autorità italiana di regolamentazione delle droghe ha affermato che nel febbraio 2023 ha scambiato informazioni con l'OMS sui dati relativi a una potenziale mancanza di efficacia del farmaco di origine indiana Aspatero forniti dallo studio evidenziato nella prima storia di TBIJ. Ha aggiunto che non sembra esserci alcuna prova da parte dell'OMS o delle autorità nazionali di regolamentazione di asparaginasi di bassa qualità, pericolose o inefficaci importate dall'India.
Tuttavia, un portavoce della Commissione europea ha affermato che l'autorità italiana di regolamentazione dei farmaci e altre autorità italiane stanno indagando su questo problema, che coinvolge alcuni specifici ospedali italiani. Un portavoce dell'OMS ha affermato di aver contattato i paesi segnalati nell'indagine originale di TBIJ sull'asparaginasi, ma che non sono state ricevute "informazioni utilizzabili".
Sono inoltre in corso modifiche alla legislazione dell'UE per tentare di affrontare alcune di queste preoccupazioni. Una revisione pianificata della legislazione farmaceutica del blocco includerebbe una linea che stabilisca che i paesi "devono incoraggiare" medici e pazienti a riferire i dati sulla sicurezza dell'uso di medicinali senza licenza al proprio regolatore.
Obbligherebbe inoltre i produttori di farmaci a segnalare eventuali carenze con sei mesi di anticipo – rispetto ai due mesi precedenti – e potrebbe richiedere alle aziende o ai grossisti di mantenere scorte maggiori.
In Italia, l'agenzia delle dogane ha risposto alle richieste di TBIJ lavorando per modificare i suoi moduli in modo che i medici debbano fornire maggiori dettagli sui motivi clinici dell'importazione. "Ci siamo resi conto che ci sono delle falle nel sistema, quindi ora stiamo lavorando per risolverle", ha detto Ulrico Angeloni, uno dei coordinatori dell'agenzia.
I medici con cui TBIJ e POLITICO hanno parlato vorrebbero vedere misure nazionali per verificare la qualità dei farmaci senza licenza a cui si accede attraverso queste scappatoie, nonché maggiore trasparenza sul loro uso, efficacia e sicurezza.
Per ora, rimane il paradosso che, mentre i medicinali europei sono tra i più regolamentati al mondo, i farmaci spediti dall'estero possono non soddisfare nemmeno gli standard minimi.
Il produttore di Celginase non ha risposto a una richiesta di commento.
Fonte: Bureau of Investigative Journalism (TBIJ)
Illustrazione: Evangeline Gallagher
Autori: Laura Margottini, Rosa Furneaux , Ashleigh Furlong , Helen Collis
